基因突变在某些反应率上并没有改善

发布日期:2017-11-21

分子生物学、遗传学和基因组学的真正的对数型进展,不仅导致了特别的致癌倾向性路径的发现,而且引发为利用它们获得治疗效果。目前我们证明了给LS患者服用阿司匹林,会得到治疗性的减少癌症的益处,但是希望扩大其潜能,我们选择了其他的癌症模型进行讨论,包括乳腺癌和肺癌,以及某些新的治疗的获益,安德森癌症中心转诊服务找爱诺美康。

PARP蛋白质抑制剂和乳腺癌,有5%患有乳腺癌的女性会出现BRCA1和BRCA2基因突变,这两种突变显著增加了患乳腺癌和卵巢癌的风险,BRCA1和BRCA2基因担任同源重组修复的角色。遗传性BRCA1或BRCA2基因的患者,在这些基因中有一个发生了突变。在癌症形成过程中,野生型等位基因也丢失了,这使得DNA修复机制失灵。当BRCA缺陷型细胞依赖聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP),对断裂单链的修复机制时,合成型致死已经在临床前模型得到证实。因此对有BRCA突变的患者PARP蛋白的抑制,被推测有显著的抗癌效应。


olaparih(AZD2281)是一个口服的PARP抑制剂,没有被FDA批准上市。Audeh等116研究了其对携带BRCA1和BRCA2,基因突变的54名转移性乳腺癌患者的治疗效果。患者先前平均接受了3轮化疗方案,这个化疗方案耐受性好。这个n期临床研究是一个单臂试验,采用了两组不同剂量的olaparib。一种剂量的反应率是41%,另外一种是22%,无进展生存期分别是5.7和3.8个月,没有这种药物与标准疗法进行比较的生存数据。.

Shaughnessy等进行了对三阴性乳腺癌进行的开放性n期临床研究,用药方案是吉西他滨和卡培他滨加或者不加inipai,反应率(32%~52%)、无进展生存期(3.6~5.9个月)和总生存期(0S)(7.7~12.3个月)都显著增加。这些结果被认为是肿瘤治疗上的重大突破。不幸的是,在2011年美国临床肿瘤学会年会上,报道的验证性随机m期临床试验没有证实这些结果。尽管无进展生存期有轻微的增加(4.1〜5.1个月),总的生存期有显著差别(11.1~11.8个月),但试验结果为阴性对iniparib的进一步分析,表明它可能不是真正的PARP蛋白抑制剂。

乳腺癌钠类,临床前研究显示缺乏BRCA1和BRCA2蛋白的小鼠,和人类乳腺癌细胞系对导致双链DNA断裂的化疗损伤,如蒽环类和铂类物质更为敏感,对导致微管损伤的药物如紫杉烷类较不敏感。理论上BRCA突变的患者,对导致DNA损伤的化疗更为敏感如铂类物质。Byrski等评估了102位有BRCA1阳性突变,并采用了新辅助化疗的女性。用顺铂治疗的12个人中有10人获得了病理完全缓解率(pCR)。在这项随机性的观察性研究中,采用其他化疗方案的只有16%的女性达到了pCR。Kriege等回顾性地评估了93位BRCA1基因突变,和28位BRCA2基因突变的转移性乳腺癌患者,并把她们与统一数据库中的其他患者做比较。

安德森癌症中心转诊服务找爱诺美康。常见的化疗方案是以蒽环类化合物为基础,或者环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶,他们发现无BRCA基因突变的患者,与对照组比较在反应率上没有改善。BRCA2基因突变的患者与数据库中的对照患者相比,反应率50%~89%、无进展生存期和0S在统计学上都有提高。具有BRCA1基因突变的患者比BRCA2基因突变的患者更容易是三阴性的,这也可能解释他们为什么对化疗有不同的反应。