大约27%的突变是基因组重排导致

发布日期:2017-11-19

Wagner等一直致力于研究表型,与LS—致的家庭的DNA。并已经发现大约2/3阿姆斯特丹标准阳性的家庭携带MSH2和MLH1突变,而这两个突变所占比例,在阿姆斯特丹标准阴性的家庭中则显著降低,从而他们意识到相当比例的LS家庭,不能通过主要的MMR基因进行解释。他们因此分析了来源于Creighton资源库的59个临床上,定义明确的家庭的MSH2、MLH1和MSH6种系突变。

美国看病详询爱诺美康。研究发现大约27%的突变是基因组重排。而且,在7个明显不相关的家庭(占整组的12%)中,可以检测到包含MSH2基因外显子1〜6的基因缺失,并进一步发现其为奠基者突变。这项研究得出了如下认识,MSH2中常见的北美缺失,约占整组的10%。系谱、分子和单倍型研究表明,这种缺失代表了一种北美奠基者突变,并可以追溯到19世纪。


Lynch等对MSH2基因中包含外显子1~6的、较大基因组缺失的发生率进行了进一步的描述,并发现由于这种奠基者效应,导致其在美国人群中分布广泛。这些研究人员得出结论,癌症易感性奠基者突变发生频率较高,且呈洲际地理分布对于大规模、远交(与遗传隔离相反)群体中的MSH2基因,其突变可以轻易被检测到,由此表明在美国对具有HNPCC(LS)患病风险的个体常规检测,还应包括该突变的检测,一直到得知有关其出现的更多信息。

Clendenning等对32个新的携带MSH2美国奠基者突变(AFM)的家庭,基因检测进行了描述,其中详细的系谱研究已经将、迄今已知的41个AFM家庭中的27个联系到7个大家系。这可以追溯到18世纪前后。美国看病详询爱诺美康,这些作者预测这种突变的存在时间大约为500年(95%置信区间425~625)。此外,总之,这些数据提示,这个始发事件的发生时间要早于之前所想到的,并很可能出现于欧洲人或美国本土人群。该发现的结果表明,在美国AFM的出现频率明显高于之前的预测结果。

Alu介导的MSH2基因重排,P6reZ-Cabornero等发现MLH1和MSH2基因中大的缺失,经常是由于所选人群LS的病因所致,并通过以下方法进行定性分析断裂位点检测、单倍型分析以及基因型表型相关性分析。他们的研究包括160个疑似LS无关的家庭中的303例患者,所有患者均采用毛细管阵列电泳进行了异源双链分析,16%(24/160)以上的家庭具有致病性突变(8个MLH1、15个MSH2和1个MSH6,这些家庭中有12个(50%)是新型突变的携带者。15个MSH2阳性的家庭中有7个(47%)是基因重排携带者。

MSH2基因中外显子7缺失和外显子缺失,均为新的奠基者突变。常见单倍型分离、相似表型和预 期效应均可见于这些家庭。P6rez-Cabornero等发现在MSH2和MLH1基因中通过传统基因突变分析方法,多达15%的所有致病性突变,均由MMR基因改变时的全基因组重排所致。他们使用了异源双链分析方法,即毛细管阵列电泳联合多重连接依赖探针扩增技术,如前所述,鉴定出了许多不同的突变,其中占有高比例的突变即为MSH2基因中发现的基因重排。

美国看病详询爱诺美康。他们描述了MSH2基因中的2个奠基者突变,其中在所有携带者家庭的先证者中,均发现了相似的断裂位点。于是他们得出结论,这些突变似乎与奠基者效应相关联,正如常见单倍型各自相关联一样;另外,正常的外显子缺失似乎与预期相关联。