放射治疗在GIST治疗中的有效性并无证明

发布日期:2017-04-26

一些研究者试图确定伊马替尼治疗GIST患者的最佳有效剂量。两项大型国际随机IE期临床试验,比较两种不同剂量伊马替尼治疗GIST患者的疗效。这些研究设计相似,合并在一项Meta分析(MetaGIST)中。患者随机分配接受伊马替尼400mg每天1次(病情进展,则交叉到每天800mg)或400mg每天两次(每日剂量为800mg)。两项试验的剂量之间的有效率[大部分为部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)]相似。出国就医服务机构爱诺美康介绍到,在个体试验及Meta分析中,采用800mg的剂量,PFS得到延长,但OS在不同的剂量组之间无差别。

Kit基因突变中,70%被发现在外显子11、10%在外显子9;外显子13和17罕见受累。Meta GIST分析的一个亚组分析中,对于KIT外显子9突变的患者,更高剂量伊马替尼与更好的PFS相关,但是再一次表明更高剂量与OS改善无相关性。此外,大约80%的患者最终发生KIT外显子的二次突变而导致疾病进展。因此,目前的建议是开始治疗时采用每天400mg,对无反应的患者提高至每天800mg。

出国就医服务机构爱诺美康介绍到,伊马替尼治疗总体上耐受性良好,大多数常见的毒性包括1级或2级不良事件,最常见的有恶心、腹泻、眶周水肿、肌肉痉挛、乏力、头痛和皮炎。苹果酸舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有抗肿瘤、抗血管生成活性。舒尼替尼被批准用于甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展或不能耐受的GIST患者。一项双盲、安慰剂对照,多中心、随机化的DI期试验确认舒尼替尼作为二线治疗312例甲磺酸伊马替尼治疗后进展或不能耐受的GIST患者的有效性和安全性。患者以2:1比率随机接受舒尼替尼50mg/d,连续4周,休息2周(207例)或安慰剂(105例)。

舒尼替尼组和安慰剂组的客观缓解率分别为8%、0。舒尼替尼组的中位疾病进展时间明显延长(6.3个月vs.1.5个月)。在安慰剂组59名患者因疾病进展转到舒尼替尼组。10%的患者随后出现部分缓解,提示在疾病的早期阶段给予舒尼替尼,可观察到舒尼替尼的最佳治疗效应。高血压和虚弱是舒尼替尼最常见的不良反应。

瑞格非尼是一种新型的多激酶抑制剂,靶向涉及肿瘤血管生成(VEGFR1-3和TEK)、致癌基因(Kit、Ret、Rafl、BRAF和BRAFV600E)及肿瘤微环境的几个蛋白激酶(PDGFR和FGFR)。瑞格非尼在伊马替尼和舒尼替尼治疗后进展的转移性GIST的一项1H期临床验证,瑞格非尼治疗患者的中位PFS为4.8个月,而安慰剂为0.9个月(HR:0.27;95%CIO.19-0.39;P<0.0001)。瑞格非尼没有显著改变0S;然而,在这个试验中允许交叉。常见的不良反应是高血压、手足皮肤反应和腹泻。

放疗

出国就医服务机构爱诺美康介绍到,放射治疗在GIST治疗中的有效性也没有得到证明,通常在极少数情况下为缓解症状而保留。

小肠腺癌

尽管事实上小肠包含了小肠表面积的90%以上,实际上,小肠腺癌(SBA)是一种罕见的实体瘤,占全部胃肠肿瘤的2%。SBA占小肠恶性肿瘤的1/3,其余组织学类型为神经内分泌癌(类癌)、淋巴瘤和GIST。SBA的罕见限制了对此病的自然史、预后和患者治疗的研究。最近的研究表明SBA与结直肠癌的相关性的密切程度高于胃食管癌。鉴于缺乏临床试验数据来支持治疗推荐,SBA的治疗通常类似于结直肠癌。

流行病学

据报道,美国每年约有6110例小肠腺癌新发病例,有1100人死于此病。在美国,腺癌的发病率估计为(5.7~7.3)/100万。一些研究表明SBA的发病率在增加,尤其是发生在十二指肠区域的SBA,这可用上消化道内镜使用频率的增加来解释这一点。虽然SBA只有大肠腺癌的1/50,但它们有着相似的地理分布,在西方国家更加突出。此外,倾向于在同一个人身上同时发病,大肠癌幸存者的SBA患病风险增加,反之亦然。

危险因素

I.遗传倾向

家族性腺瘤性息肉病:有这种情况的患者在整个小肠和结肠可发生多发性腺瘤,这可能引起腺癌。结肠之后,十二指肠是发生腺癌的最常见部位。出国就医服务机构介绍到,来自Johns Hopkins的Offerhaus等在1993年进行的一项研究发现,有遗传性腺瘤性息肉病的患者十二指肠腺癌的相对危险度超过300倍,但胃癌和非十二指肠小肠癌的风险并未增加。

遗传性非息肉性结直肠癌:除了结直癌变外,有此遗传综合征的患者亦可发生子宫内膜、胃、小肠、上尿路和卵巢癌。有遗传性非息肉性结直肠癌的患者发生小肠腺癌的终身风险为这是一般人群风险的100倍以上。家族性非息肉性结直肠癌患者的SBA均匀分布在整个小肠。发病年龄年轻,似乎较散发性小肠癌有更好的预后。

Ⅱ.易患疾病

1.克罗恩病克罗恩病患者的SBA相对风险估计在15和超过100倍之间。与大多数SBA不同,克罗恩病相关肿瘤一般发生于回肠,反映了克罗恩病的分布。腺癌的风险在克罗恩病发作至少10年后才表现出来,而腺癌通常发生在20年之后。

2.腹腔疾病(非热带性口炎性腹泻)有腹腔疾病患者出现小肠淋巴瘤和腺癌的风险增加。2001年Green等在美国进行的一项成人腹腔疾病患者的调查发现,发生淋巴瘤的相对风险为300倍,腺癌的相对风险为67倍。对比与腹腔疾病不相关的那些患者,与腹腔病变相关的SBA似乎其DNA错配修复缺陷的发生率增加,并且与更早期的诊断和更好的预后相关。

3.Peutz-Jeghers综合征Hemminki报道,与一般人群比较,有此综合征患者的发病率约增加18倍。

病理学

出国就医服务机构爱诺美康介绍到,大约50%的SBA出现在十二指肠,30%在空肠,而20%在回肠。类似于结肠腺癌,那些在小肠中的腺癌起源于癌变前的腺瘤。SBA既可以散发又可以在家族性腺瘤性息肉病的情况下发生。

散发性SBA的基因分析表明与结直肠癌的病理发生的相似性和不同。虽然K-ras突变和P53基因过度表达似乎在SBA与结直肠癌一样常见,但APC肿瘤抑制基因的突变、结直肠癌的特征性突变,在SBA中不常发生。SMAD4/DPC4基因在SBA中也显示为灭活,该基因在胰腺和结直肠癌中常出现突变。大多数SBA是孤立的无蒂病变,通常与腺瘤相关。它们通常为中分化,而且几乎为酸性黏蛋白阳性表达。SBA中CEA、CA19-9和P53可呈阳性。c-ErbB-2、Ki-67及tenascin的表达亦有描述。来自空肠的SBA可显示神经内分泌标志物染色阳性。

临床表现

SBA的临床表现与原发肿瘤部位、生长方式、转移扩散的程度有关。通常症状最初无特异性,包括贫血、出血、腹痛、呕吐、恶心,或局部晚期患者出现梗阻和(或)穿孔。由于SBA的临床表现不典型,从症状初始发生到诊断之间的时间通常较长,多为6~8个月,在诊断时出现高比例的晚期患者(与结直肠癌相比)。常见的转移部位包括局部区域淋巴结、肝、肺和腹膜。

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