胃肠间质瘤多源于结缔组织的前体细胞

发布日期:2017-05-03

胃肠间质瘤(GIST)是肉瘤的一种类型,是胃肠道(GI)最常见的非上皮细胞肿瘤,来源于结缔组织的前体细胞。大部分胃肠软组织肿瘤,以前分为平滑肌瘤、神经鞘瘤、平滑肌母细胞瘤或平滑肌肉瘤,目前基于分子和免疫组织学特征归类为GIST。

出国治疗服务机构爱诺美康介绍到,80%~85%的GIST肿瘤存在原癌基因Kit突变,5%~8%含有血小板衍生生长因子受基因突变(5%~10%),两者的突变引起配体依赖的信号转导,进一步导致细胞增殖增加和细胞凋亡抑制。抑制Kit和PDGFRA的靶向治疗的发展,在辅助治疗和晚期情况下已经彻底改变了GIST的治疗。

流行病学

在美国,GIST的发病率估计为每百万人口有10~15例;诊断时的中位年龄在55~65岁。GIST的发生没有确定的危险因素。

病理学

一般认为GIST来源于Cajal间质细胞。大多数病例可为两种类型:梭形细胞型(70%)和上皮样型(20%)。梭形细胞类型均具有均匀的嗜酸性梭形细胞,这些细胞呈短簇或短席纹状方式生长。上皮样细胞类型为圆形细胞,呈嗜酸性、透明细胞质明显,往往表现为巢式生长模式。出国治疗服务机构爱诺美康介绍到,胃肠间质瘤最常发生于胃(60%)或十二指肠,其次是小肠(25%)、直肠(5%)和食管(2%);5%发生于结肠、肠系膜和腹膜后。早期GIST通常表现为局部肿块(如在胃部)。10%~20%的患者出现转移性疾病,主要在肝脏或腹膜。

诊断

大约85%的GIST表达Kit,一种IE型跨膜受体酪氨酸激酶,是GIST最常见的肿瘤标志物,且可以行免疫组化用抗-CD117抗体来确定。PDGFKA突变与在其他恶性肿瘤中负责Kit和FU-3L不依赖激酶激活的那些突变是同源的,包括急性髓细胞白血病、肥大细胞疾病与生殖细胞瘤。Kit和PDGFRA基因突变及过表达在GIST通常是相互排斥的。35%Kit野生型的胃肠间质瘤有PDGFRA基因突变。Kit和PDGFRA基因突变会导致涉及蛋白激酶和转录因子如Akt、MAPK和STATs(STAT1和STAT3)的细胞内信号转导过程失调,这些蛋白激酶和转录因子在癌症的发生和发展中起着重要的作用。

CT扫描仍是初始分期检查和疗效评价的标准。正电子发射断层显像(PET)扫描用于早期治疗反应评估或进一步描述形态学成像上不确认的结果,如CT结果模棱两可或与临床不一致时。

临床表现

GIST的临床表现根据肿瘤部位不同而不同,包括以下方面:(1)腹部不适和疼痛。(2)腹部饱胀感。(3)恶心。(4)呕吐。(5)胃肠出血。(6)贫血相关性乏力。

预后因素

切除术后复发的危险分层取决于肿瘤的大小、有丝分裂指数和肿瘤位置。胃GIST比位于小肠或直肠的GIST有更好的结果。>5个有丝分裂象/50个高倍视野(HPF)的肿瘤也处于更高的复发风险。出国治疗服务机构爱诺美康介绍到,基因突变是GIST的一个预后因子。与野生型GIST患者相比,Kit突变的患者有更高的复发率。此外,PDGFRA外显子18突变,通常发现于胃,与术后预后的改善相关。

治疗

I.手术

手术是局部或潜在可切除GIST的主要治疗方法。由于GIST肿瘤很少引起淋巴结转移,不需要常规进行扩大淋巴结清扫。一个大的肿瘤整块切除后可能会导致显著的并发症,可以考虑用伊马替尼行新辅助治疗。大约60%可手术的GIST患者可以采用单纯手术治愈。原发的高风险GIST切除术后复发的中位时间是2年。转移可发生在初始手术切除后的10〜15年或更多年以后,因此需要长期的临床随访。转移至腹腔或肝脏者较转移至淋巴结者更为常见,肺部及其他腹部以外部位的转移极为罕见。

Ⅱ.辅助治疗

通过风险分层工具确定辅助治疗的需要。NIH风险分层标准依据大小及每50HPF的核分裂象将风险分为极低危、低危、中危和高危。出国治疗服务机构介绍到,基于GIST复发的危险程度,目前术后的处理为观察、1年的伊马替尼或3年的伊马替尼治疗。

甲磺酸伊马替尼(格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,该抑制剂靶向c-Kit和PDGFA受体。根据美国外科医师协会(AC0S0G)组间辅助GIST研究-Z9001研究,伊马替尼成为GIST术后的标准治疗。在这一项Ⅲ期临床试验中,708例肿瘤大小至少为3cm同时表达Kit的原发GIST完整切除术后的患者被随机双盲分组,给予1年的伊马替尼400mg/d或安慰剂治疗。复发后,治疗分配是非盲,如果患者为服用安慰剂,则可交叉到伊马替尼组;如果为口服伊马替尼,则增加伊马替尼剂量为800mg/d。试验的主要研究终点,1年的无复发生存率(RFS)在伊马替尼组为98%,而安慰剂组为83%(P<0.0001)。可能是由于短期随访,以及从安慰剂组交叉至伊马替尼组,两组之间的总生存(OS)无显著的统计学意义。

在Z9001研究中,约50%的肿瘤>10cm的患者在前3年复发。这一发现促使欧洲研究小组对高危复发患者随机分为12个月对比36个月的辅助伊马替尼治疗组。在3年组,5年RFS为65.6%,而对比1年组为47.9%(P<0.0001)。5年OS在3年组和1年组分别为92%、81.7%(P=0.02)。

Ⅲ.新辅助治疗

RT0G0132/AGRIN6665是一项前瞻性II期研究,评估原发GIST患者新辅助甲磺酸伊马替尼(600mg/d)的安全性和疗效,或者可手术的转移性GIST患者术前应用伊马替尼的安全性和疗效。这项试验持续甲磺酸伊马替尼治疗至术后2年。63例患者的早期结果,对其中52例进行分析,有30例为原发GIST患者(A组),以及22例复发转移性GIST患者(B组)显示疗效(RECIST)如下:A组,7%部分缓解、83%稳定、10%不确定;B组,4.5%部分缓解、91%稳定、4.5%进展。A组和B组的2年无进展生存期(PFS)分别为83%、77%。A组和B组估计的OS 分别为93%、91%。手术并发症和甲磺酸伊马替尼的毒性轻微。这项试验是GIST患者术前应用甲磺酸伊马替尼的第一个前瞻性研究。这种治疗方案是可行的,需要多学科综合评价,同时与显著的术后并发症不相关。

不可切除疾病的治疗

出国治疗服务机构爱诺美康介绍到,靶向治疗发展之前,转移性GIST的治疗选择非常有限。GIST对传统的细胞毒性药物无反应,已报告的对多柔比星的有效率低于5%。其他常用的化疗药物对GIST有同样差的疗效。激酶抑制剂大幅度提升GIST的生存,其中位生存期接近5年。伊马替尼已被证明对治疗GIST有很高的疗效,并已证明可以提高转移性GIST的生存。早期临床试验的初步结果证实了这一新的治疗方法的高效性,有约60%的有效率,80%以上的患者可以观察到肿瘤发展停滞,导致症状快速缓解。

出国治疗领导机构爱诺美康CEO陈博士介绍说:目前我们已经转诊了超过200种类型的癌症患者,约70%治疗方案被改变,很多患者获得了缓解,因此建议有条件的重大疾病的患者可以考虑出国,多一份选择就会多一份希望。