专家详解非小细胞肺癌的基因突变

发布日期:2017-02-03

肺癌的发生发展包括多个阶段,从正常的支气管上皮到异型增生,继而形成原位癌,最终形成浸润性癌。这一系列的变化包括致癌基因的激活、肿瘤抑癌基因的失活及基因组稳定性的丧失。这些改变可以是遗传性的(通过缺失或突变),也可以是表观遗传学的(甲基化),结果导致细胞增殖、分化和凋亡等改变。出国看病专家介绍到,NSCLC的发展与多种抑癌基因及癌基因的突变有关(见表)。

一小部分体细胞突变(驱动突变)对肺癌发生、肿瘤进展至关重要,赋予癌细胞选择性生长优势。癌细胞常对持续激活的体细胞突变的基因“成瘾”,以便于维持其恶性表型。


(1)P53基因与DNA修复、细胞分裂、细胞凋亡及生长调节有关。在正常条件下,当DNA损伤发生时,P53产物增加。P53量的增加可诱导细周期阻滞于G1期,以便进行DNA修复。如果存在P53缺失或突变,则不能获得G1期阻滞,而且异常细胞进入S期,进一步细胞分裂、扩大遗传学损害。50%的NSCLC有p53突变。

(2)Rb(视网膜母细胞瘤)基因也同样调G1期生长阻滞。Rb基因5'端的CPG岛超甲基化被认为可导致Rb基因沉默和肿瘤进展。15%的NSCLC发生Rb基因突变。

(3)人类表皮生长因子受体(HER)家族含四个跨膜酪氨酸激酶受体:表皮生长因子受体(EGFR、ErbBl、HER1)、ErbB2(HER2/neu或HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。配体与胞外受体结合后发生二聚化,导致酪氨酸激酶的活化,以及随后的下游信号转导通路,包括Ras-Raf和Akt蛋白激酶的增加。这些通路调节血管生成、细胞增殖和生存。

编码EGFR酪氨酸激酶结构域部分的EGFR外显子18~21的点突变,预示着肿瘤对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)敏感。常见的EGFR敏感性突变包括19号外显子缺失和21号外显子L858R突变。这些突变更常见于腺癌、亚裔、从未或轻度吸熠的女性患者。美国或欧洲NSCLC患者的EGFR突变率可达10%,亚洲NSCLC患者的阳性率为30%~50%。EGFR酪氨酸激酶结构域的获得性突变可引起EGFRTKI耐药,最常见的是EGFRT790M突变(占获得性耐药病例的50%)。

(4)K-ras为癌基因RAS家族成员之一,编码一种21kDa的鸟嘌呤结合蛋白,介导从细胞表面受体向胞内转导信号。Ras-Raf途径产生EGFR跨膜酪氨酸激酶下游的信号通路,促进细胞生存和增殖。出国看病服务机构爱诺美康介绍,在一般情况下,EGFR突变和K-ras突变相互排斥,K-ras突变导致EGFRTKIs耐药。Ras可以通过点突变或过表达激活。K-ras突变发生在组织学为腺癌患者(15%~30%),白种人和吸烟者发生频率更高,而在亚洲患者发生频率较低。

(5)间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶,在多种恶性肿瘤中异常表达。ALK与各种各样的伴侣基因融合,最常见的是EML4,导致其二聚化及组成性激酶活性,这种活性可以引起参与细胞的生长和增殖的细胞通路激活。3%~7%的NSCLC患者有ALK融合。ALK融合更常见于年轻患者、从不或者轻度吸烟者、含有印戒或腺泡组织的腺癌患者,大多数患者为EGFR和K-ras突变相互排斥的。ALK融合预示对克唑替尼敏感,后者是一种ALK/METTKI。

关键词:出国看病服务机构,爱诺美康,小细胞肺癌