基因型和表基因型之间存在相互作用

发布日期:2017-11-23

Hitchins等描述了肿瘤抑制因子的结构性表突变,是表现为正常机体组织中启动子甲基化和转录沉默单个等位基因,从而易于导致癌症。他们描述了一个家系,其中表型似乎是经典的LS,具有显性遗传与特定遗传单倍型相关的体细胞范围,高度嵌合的MLH1甲基化和转录抑制。表突变在精子细胞中被消除,但是在下一代的体细胞内得到恢复。受累的单倍型具有2个单核苷酸前后置换,位于近转录起始位点,和在报告基因分析中,变异体明显降低了转录活性,并可能是导致该表突变的原因。

重要的是,这些癌症相关基因的结构性表突变,提供了癌症病因的另一种机制。举例而言,ffitchins 等发现一些癌症由受累基因临近的、潜在顺式作用遗传学改变所致,并呈现常染色体显性遗传。然而,MLH1表突变在几代人之间是可逆的,这一现象的机制还未能阐明。本研究中,嵌合MLH1表突变在患癌家庭各代之间呈显性遗传,这就证明了MLH1基因的结构性表观遗传学,沉默的顺式遗传学基础。对变异体的鉴定,可能表明,MLH1和其他基因中未知致病意义的启动,变异体可能通过与表观遗传学修饰相关联,而赋予癌症易感性。

安德森癌症中心转诊服务找爱诺美康。该研究结果表明,在癌症相关基因中,基因型和表基因型之间存在紧密的相互作用。VanEngeland等对近来的证据进行了评估,这些证据表明表观遗传学,改变增加了CRC致病机制的复杂性。他们选出一个具有明确病因和预后的CRC亚组。许多表观遗传学改变被标记出来,包括组蛋白修饰、染色体环化、miRNA表达、DNA甲基化及核小体定位。对表观遗传学及其在CRC致癌中的作用,进行全面理解将是一项挑战,特别是其在遗传性癌症中的作用,这很可能为研究人员和临床医师提供一个机会,以便他们深入地研究,如何最好地对家族性CRC患者进行鉴定和管理。


阿司匹林与息肉消退,Bum等采用FAP人群实施了一项最大规模的临末试验,试验设计为患者每天服用600mg阿司匹林,研究中发现了一种缩减息肉(包括数量和大小均减小)的趋势。抗消化淀粉对腺瘤没有任何效果。通过分析Bum等的研究结果发现阿司匹林,在FAP患者临床管理中的作用,增加了它在更广泛的CRC人群中、作为化学预防性药物的适应证。

由Bum等采用阿司匹林开展了一项早期大型队列研究,以LS患者为研究对象,并没有证明其能明显导致息肉消退。但是,Bum等近期又开展了一项研究,为了使得研究更加成熟而延长了研究时间,该研究提供了息肉消退的证据。特别是,Bum等在CAPP2随机试验中,对LS种系突变携带者通过2x2析因设计进行随机分组,600mg阿司匹林组、阿司匹林安慰剂组、30g抗消化淀粉组和淀粉安慰剂组,研究持续4年,主要研究终点即为出现CRC。该研究入选了861例受试者,这些受试者随机分组,到阿司匹林组或阿司匹林安慰剂组,平均随访时间为55.7个月。

研究结果表明,48例受试者中检测到了53个CRC(18/427随机分配到阿司匹林组;30/434分到阿司匹林安慰剂组)。研究结果显示,考虑到多种始发事件的泊松回归提示发病率比(IRR),完成2年干预的受试者(阿司匹林组258例,阿司匹林安慰剂组250例),符合方案集分析结果显示HR为0.41(0.19~0.86,P=0.02),IRR为0.37(0.18~0.78,P=0.008)。

安德森癌症中心转诊服务找爱诺美康。由此可以得出结论,每日600mg阿司匹林,平均服用25个月,经过55.7个月观察之后,在遗传性结直肠癌携带者中明显降低了癌症发生率。为了确定阿司匹林疗法的最佳剂量和疗程,还有必要实施进一步的研究。