确定基因缺失对个体化临床非常重要

发布日期:2017-11-20

根据患者在家系中的位置,而被归类为肯定的基因携带者。值得注意的是,与先证者的兄弟—样,父亲(II-1)和祖母(1-1)均患有结肠癌,其发病年龄均较早,符合LS诊断。母亲(BI-2)未出现CRC的原因也可能为,外显率降低和(或)遵循结肠镜检查并采用息肉切除术进行CRC—级预防。涉及一位经验丰富的皮肤科医师,根据他的一位34岁患者皮肤上发现的皮脂腺瘤,而将其诊断为Muir-Torre综合征,同时立即考虑患LS,并建议患者进行结肠镜检查。

出国看病找爱诺美康。经检查诊断为早期CRC,并行手术切除,还建议患者每年随访进行结肠镜检查。该患者39岁时发现降结肠患有癌症,并进行了DNA检测,发现了MSH2突变的证据。如果该皮肤科医师当时没有建议患者做结肠镜检查,仅仅从该患者的家系来看,就不会考虑对其进行基因检测,而且先证者也不会意识到其罹患结肠癌的风险增高。

如今,该先证者的整个家庭都可以因此而获益。显示了与LS诊断相符合的癌基因表达的经典表型谱。有趣的是,先证者(1V-2)于2000年进行基因检测时未发现突变。但是,她母亲在2008年初进行检测时首次发现了MMR种系突变,其中MSH2基因完全缺失。2008年末,有人发现EPCAM基因上的缺失可以导致MSH2失活,由此证实了出现在这位母亲身上的现象。


部分符合阿姆斯特丹标准,但未发现MMR突变的家庭,是由潜在的分子缺陷所致,该缺陷即EPCAM基因的突变,其位于MSH2基因的y端。种系缺失突变导致EPCAM基因的端缺失,可以导致组织特异性甲基化和整个MSH2基因沉默。Ligtenberg等是第一个描述了一组符合LS的癌症易感表型的家庭,其中涉及了微卫星不稳定性(MSI)和免疫组化(IHC)检测,并从中鉴定出了编码EPCAM的基因端的基因缺失。这些携带EPCAM基因突变的个体具有MSI-H,当MSH2基因缺乏可鉴定的基因突变时,IHC检测显示MSH2蛋白丢失。

重要的是,大约在19%缺乏MLH1/MLH2基因突变的LS家庭中,会出现EPCAM基因突变与LS表型共分离的现象。在可解释的MSH2缺陷家庭中,EPCAM基因缺失占比约为2.3%。EPCAM基因缺失包括其转录终止(多聚腺苷酸化)信号,该信号允许转录从EPCAM下游开始进行,跨过内含子而进人MSH2,基本覆盖MSH2启动子。这就导致启动子甲基化及MSH2基因沉默。但是,由于EPCAM基因的表达主要限于上皮组织,因而在基因缺失的携带者中似乎会显示MSH2基因失活。

因此,种系EPCAM基因缺失对MSH2活性的影响仅限于上皮组织,如结肠黏膜组织。这反过来又会影响与这种类型基因突变相关的表型表达。EPCAM基因缺失携带者可能具有与MSH2突变携带者不同的表型特征,也就是说,这几乎是结肠和直肠癌症中特有的表达,子宫内膜癌中也有少许表达。CRC出现于EPCAM基因缺失阳性的个体,其发生频率与MSH2突变携带者的发生频率相当。然而,非常有趣的是,相对于MSH2突变携带者而言,携带某些EPCAM基因缺失的个体子宫内膜癌患病风分子诊断与肿瘤个体化治疗原则险最低。但重要的是,当EPCAM基因延伸人或接近MSH2基因时,子宫内膜癌的患病风险变得与携带MSH2突变的个体相当,且这种风险要高于那些基因缺失远离MSH2基因的个体。

出国看病找爱诺美康。确定这些EPCAM基因缺失的精确边界,很可能会对这些家庭进行个体化临床管理非常重要。我们已经对一个极大的家族进行了研究,该家族包括700多个体,其中50个个体表现出CRC'经过35年以上的精心研究,我们在这个高度扩展的家系中,鉴定出了EPCAM内的基因缺失该EPCAM易感家族,广度和规模的确证实了单个突变事件的潜在影响。