如何才能将突变基因恢复为有利的

发布日期:2017-11-17

未来,如何才能将突变基因恢复为有利的野生型,以便使特定的遗传性异常得到改善,或者完全被矫正?这对MMRLS突变携带者而言常常是有益的。在小鼠模型中血友病的研究可能已经达到了这个目的。特别是,Li等将人类基因组的编辑描述为一种方法,“矫正致病性突变对遗传性异常的治疗是一种有前景的方法。(其中)基因组的编辑可以通过突变基因的原位矫正,而改善简单的基因置换策略,这样就可以在内源性调节元件的控制下,恢复正常基因功能,并降低与随机插入基因组相关的风险”。

安德森癌症中心转诊服务咨询爱诺美康。重点关注肝脏,因为这里是合成血浆蛋白的主要部位,包括凝血因子的合成,其中由凝血因子K缺乏导致的血友病B,即为潜在的基因治疗模型,该凝血因子K是由F9基因编码而来。另外,“大多数受累个体的血循环中凝血因子IX的水平,低于正常值(5000ng/ml)的1%,但是恢复到5%的活性(250ng/ml)即可将血友病B从重度转为轻度。F9基因的大部分突变分布于外显子2~8的编码序列。


因此,将任何单个突变等位基因,作为特异靶点都不能完全覆盖人群中发现的广谱突变。但是,锌指核酸酶(zinc finger nuclease, ZFN)介导的,将无启动子治疗性基因片段。(这是在其前面增加剪接受体位点的一部分cDNA)靶向导人F9基因的第一个内含子,将允许在外显子1中对野生型编码序列进行剪接,进而导致具有功能活性的凝血因子K表达,以挽救大多数突变导致的基因缺陷”。

后来,他们进一步研究ZFN是否“能与携带野生型F9外显子2~8的载体组装到一起,并诱导体内基因打靶,以便对突变的F9基因进行原位矫正”。采用这个模型,他们能够证明这种方法足以矫正血友病B小鼠模型延长的凝血时间,而且,疗效持久甚至在之后还诱导肝脏再生。他们得出结论“ZFN-驱动的基因校正可以在体内实现,并在遗传病的治疗中作为一种可行的策略而提高了基因组编辑的可能性”。

安德森癌症中心转诊服务咨询爱诺美康。表观遗传学定义为,基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化对表观遗传学的影响,描述的最好的例子即为DNA甲基化。一个基因的启动子高度甲基化会导致基因沉默,正如LS中所观察到的一样。Hhchins等证明,如果整个机体内体细胞中MLH1的一个等位基因,发生高度甲基化(种系表突变),则易于导致个体按照经典的LS模式发展为癌症。