寻找基因突变可进行强效的筛查措施

发布日期:2017-11-16

家系中的某些临床遗传变异,并描绘了临床医师和遗传咨询师,在评估这些患者、家族时很可能会遇到的临床细微差异。一旦录入到遗传性癌症家族登记数据库,该信息对临床医师、患者及癌症遗传研究者,即可具有长期且重要的价值。美国看病找爱诺美康。如此全面的癌症家族史的构建,不应该仅仅被视为一种学术探索,因为遗传性癌症易感家族的鉴定,使得有潜力用于高度靶向性分子水平的咨询、监测、管理和心理学救助的团队合作方式成为可能,这对于许多有危险的家庭成员均有帮助。

以我们的遗传性癌症模型LS为例,描述了其基本的临床、病理学和分子遗传学诊断特征。描述了经典LS家系,其中MLH1错配修复(MMR)突变,经过四代后与LS的经典癌症呈现分离现象。尤其注意其极早的癌症发病年龄,和异时性结肠癌(CRC)的发生(DI-1和III-4),高度符合LS的特征且符合阿姆斯特丹标准。


另一个LS家系,其中先证者(proband)表现为Muir-Torre综合征的皮肤红斑,而且他(HI-2)和他儿子(1V-2)均为MSH2种系突变的携带者。有趣的是,除了在先证者发现胰腺癌之外,还发现他和他儿子均患有前列腺癌。值得注意的是,他儿子(IV-2)出现早发型横结肠癌和前列腺癌,而且其另一个儿子(IV-3)35岁时发现患有CRC。家系中癌症综合征呈现常染色体显性遗传模式,CRC(大肠癌)发病年龄平均值早于一般人群,Lynch综合征人群平均年龄为45岁,而一般人群为63岁。易患近端(右侧)结肠癌70%~85%的Lynch综合征,CRC位于近脾曲加速癌变(微腺瘤可以更快速度进展为癌)。Lynch综合征人群2 ~3年内发生癌变,而一般人群为8~10年。

罹患其他CRC的风险较高25%〜30%,Lynch综合征相关CRC患者会采用手术治疗,如果手术未达到结肠次全切水平,这些患者在术后10年内会再次出现原发性CRC,结肠外某些部位恶性肿瘤发病风险增高。子宫内膜女性突变携带者,其终生患病风险为40%-60%。卵巢女性突变携带者其终生患病风险为12%~15%。

综合征变异体的皮脂腺瘤、皮脂腺癌、多发性角化棘皮瘤,且肿瘤内可见明显的过淋巴细胞浸润,生存率增高。综合征诊断的必要条件是在错配修复基因(最常见于MLH1、MSH2或MSH6)中鉴定出种系突变,该基因在家族中呈分离现象,即与不携带突变体的家庭成员相比,携带突变的 家庭成员表现出更高综合征相关癌症的发生

描述了一个家系,三代中均含有部分LS癌症,包括发生于先证者(m-i)的异时性经典早发型大肠癌和子宫内膜癌。尽管已经对三个个体(n-2、n-3和m-i)进行了mmr种系突变检测,但并未发现有害的突变。有一种可能是,我们正在处理上皮细胞黏附分子(EPCAM)基因及其与LS之间的联系。

虽然,对于这种家族聚集性而言,散发性癌症或机会出现的可能性极其微小,但我们必须考虑我们可能正在处理一个LS的遗传变异体,因而应采用与具有MMR种系突变的、经典LS家族相同的筛查和管理策略。在认真细致的家系研究过程中,经常会碰到这种家族,虽然未发现他们体内种系突变的证据,为谨慎起见,必须为他们提供遗传咨询,告知他们诊断的局限性,并让他们接受建议,对高危个体(受影响的子孙和兄弟姐妹)进行筛查和管理。

美国看病找爱诺美康。在通过新研发的分子遗传学技术,继续寻找基因突变的同时,我们也鼓励高危个体遵循这些强效的筛查措施。描述了一个具有MSH2种系突变的LS家系,先证者(1V-1)的母亲(皿-2)患有结肠腺瘤,但至今还未发现癌症的证据。该发现可能提示外显率降低,这种现象在试图确立诊断时经常会导致两难困局。