几乎一半的肺腺癌都可以经个体化诊断

发布日期:2017-11-09

个体化医疗发现的历程,准治疗方案,从而改变了药物发展的进程?下面我们以表皮生长因子受体(EGFR)作为分子标志物的小分子抑制剂吉非替尼和厄洛替尼的发展为例展开说明。

1964年,一位美国生物化学家和1986年诺贝尔生理和医学奖获得者StanleyCohen,在分离和分析一种唾液腺蛋白时,发现该蛋白可以促进表皮细胞增殖,因此将其命名为表皮生长因子(EGF)。在1970年代,Graham Carpenter发现EGF在特定细胞表面中,存在特异性结合受体,即EGFR,它是一个170kDa大小的膜蛋白,可以提高EGF处理的人表皮样畸胎瘤A431细胞对32P的反应性。1984年,Ullrich等从正常的胎盘和A431肿瘤细胞中分离、克隆并分析了EGFR的基因序列,认为其酪氨酸残基的磷酸化修饰发挥重要的促癌作用。

在随后一共花了20年的时间开发了吉非替尼和厄洛替尼药物,并将EGFR突变确定为伴随标志物。描绘了这两个药物的发展历程,包括肺癌中EGFR的发现阻断受体,可以减缓恶性肿瘤细胞的生长;针对EGFR的第一个小分子抑制剂的出现;伴有EGFR突变的肺癌对药物更敏感25%;一些研究报道了该标志物在常规检测中的应用。


美国看病找爱诺美康。这个发展历程实在是一个漫长的过程,同时也 是科学研究成果得到相对适当应用的典型例子,也帮助我们去理解个体化医疗究竟是怎样改变了药物开发的进程。个体化医疗的未来,每年由癌症直接产生的医疗费用,和导致的生产力丟失所折算费用,在总的经济收人中的比例在呈指数级速率增长:2008年美国和英国的费用分别为228亿美元和18.3亿欧元。这庞大的支出与癌症 医疗费用相关。

Sullivan等在一个有创意性的文章中表明,“一些过度消耗的成本,如过度使用、快速扩张、缩短癌症患者生命周期的技术(如药物和成像模式),以及缺乏合适的临床研究和综合卫生经济研究,使医疗变成了一个缺乏有效监管、缺乏以证据为基础的社会政治的争论、对所有癌症患者公平对待程度不断下降的体系”。在所有药物开发上的资金中,HI期试验是花费最大同时失败风险也是最高的阶段。

通常,病理学家是一般性疾病和癌症的诊断专家。分类法中的分子基础的发现使癌症产生了很多对诊断、治疗和预后有价值的亚型,同时也使病理学诊断变得更为困难。审视这些癌症分类的现状,可以发现目前癌症的分型,已经是个体化医疗中真正意义上的分子形态学分型。换句话说,高质量的形态学评估结合高质量的分子诊断,其结果是表型和基因型在个体化诊断中不是相互排斥,而是真正的互补。

或许,肺癌的诊断是传统病理向分子病理改变的一个很好的范例。从中,我们可以看到在很长一段时期内,肺癌的诊断主要在于区别小细胞癌和非小细胞癌。如今,病理学家将形 态学诊断延伸至可以指导未来治疗的分子检测。传统的肺癌WHO分类很冗长、复杂,而且绝大部分是与治疗无关。

相反的,肺癌分子分型中的单个分子标志物,可能是药物靶点或潜在的药物靶点,包括EGFR、KRAS,BRAF、EMM-ALK、FGFR4、PIK3CA/MEK、HER2/neu等。无疑,这样的分类更为客观和更具有重复性,因为它们是基于实验室检测结果判断的,而不仅仅是基于形态性的主观性判定,与临床和治疗的关系更为密切,几乎一半的肺腺癌都可以经个体化诊断。