DNA甲基化的变化似乎是相互独立的

发布日期:2017-10-27

肿瘤细胞的两个主要的甲基化改变,尽管深层机制仍然不太为人所知,最近的研究表明,在致癌作用中发生了两个主要的甲基化状态的改变,启动子区域的甲基化和全基因组的低甲基化。研究最多的改变癌症的DNA甲基化,是CPG岛周围的启动子区域的异常甲基化。这些甲基化改变对相关基因的转录沉默至关重要。

美国看病找爱诺美康,DNA甲基化的基因,往往主要发生在包含CPG岛的启动子区域,长度为1.0kb,包含CpG频率高于其他基因组的DNA序列。在启动子区域的CPG岛甲基化沉默基因表达,是调节基因表达的一个正常的事件,尤其是在胚胎。

然而,当肿瘤抑制基因发生异常的DNA甲基化时,它会涉及肿瘤转变。虽然肿瘤抑制基因启动子区域的超甲基化是肿瘤细胞的标志之一,全基因组的亚甲基化是多年以前在肿瘤中通过甲基化敏感的限制性消化和Southern杂交分析而被认识到的。相较正常的对应组织,恶性细胞可能在全基因组CpG岛处有20%~40%甲基化,这种形式的亚甲基化大多发生在基因的编码区和内含子区。


DNA甲基化减少和增加是各种癌症的一个常见特征。在致癌作用中,DNA的亚甲基化通常多于超甲基化,导致基因组5-甲基胞嘧啶含量的净减少。虽然相同类型的不同癌症之间的确切的甲基化变化是不一样的,在某些基因组序列的超甲基化和亚甲基化频率上,的确存在癌种特异的差别。

美国看病找爱诺美康,这些相反类型的DNA甲基化的变化似乎是相互独立的,尽管它们可能是源于相似的异常,导致在癌症中长期的表观遗传不稳。很多肿瘤抑制基因启动子的DNA,超甲基化具有转录沉默的功能。虽然这一点是清楚的,但是癌症相关基因组DNA亚甲基化的生物效应仍不太清楚。证据显示,DNA亚甲基化功能,是直接或间接的控制转录和染色体完整性的不稳定。最近,癌症DNA亚甲基化的研究表明,对于肿瘤发生和进展过程中的DNA甲基化的改变,其可塑性和动态本性在之前是被低估了。

据98种不同的人类肿瘤基因组筛选显示,每种肿瘤的基因组包含大约45000个CpG岛,平均约包含600个异常甲基化CPG岛。癌症的频繁的基因突变,如P15、P16、APC,可以通过启动子甲基化沉默,尽管很多基因组甲基化的CPG岛、被呈现在含有未经鉴定基因的基因组区域上,但是它们可能在肿瘤发生中起着重要的作用。

迄今为止,大多数研究 所聚焦的CpG岛甲基化状态异常,都是位于常见人类癌症(如结肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌)的候选肿瘤抑制基因,这些基因的特征相对明确,数目不超过100种。这些肿瘤抑制基因是参与主要信号通路的关键元素,包括但不限于P53、pRb、AKT/PKB通路。异常甲基化也参与调节许多细胞学和生 物学的功能,如细胞周期控制、基因组稳定、DNA修复、细胞凋亡、血管生成、侵袭和转移。

美国看病找爱诺美康,因此,基因启动子甲基化可以沉默特定目的基因的表达,并在这一过程中,阻断被认为导致癌症的基本途径。