DNA甲基化异常可导致细胞癌变

发布日期:2017-10-25

在胚胎发生和发展中,主要导致基因沉默的变化是CpG位点的DNA甲基化。这种形式的甲基化阻止了转录因子、与基因启动子区域的CpG二核苷酸的结合。在哺乳动物中,DNA甲基化的模式有特定的物种和组织。DNA甲基化消融会停育(胚胎),激活细胞凋亡,并且通常是致命的。美国看病找爱诺美康,异常的DNA甲基化模式可以导致细胞的癌变。最好的例子之一是女性的X染色体的失活,是基于表观遗传机制严格控制基因表达,导致甲基化基因沉默的。

最近的研究也表明,DNA甲基化是沉默生殖细胞和体细胞的原生殖细胞基因的主要机制。总之,表观遗传变化关乎女性X染色体的失活,同时与染色质结构稳定、基因组完整性、特定组织的基因表达调控、胚胎发育和基因组印记密切相关。表观遗传性DNA甲基化还有其他功能。它永久地沉默大量“垃圾”DNA,例如,由病毒转染的重复序列,在进化的过程中,它们已经进人我们的基因组。


据估计,45%的人类基因组包含病毒转座子,内源性逆转录病毒和能够互换的重复序列,如果不是在强大的沉默机制检查下,很容易导致局部基因的不稳定和不适当表达。在多个DNA病毒感染中,表观遗传变化在控制宿主-病毒相互作用中发挥了关键作用。例如,在EB病毒感染中的潜伏期与游离表达与数种人类肿瘤相关,并受宿主细胞DNA甲基化的严格控制。在感染的宫颈上皮细胞中,人类乳头状瘤病毒HPV-16和HPV-18的甲基化调节和开放阅读框区域,参与了促进HPV DNA从游离态转化到集成态的过程。而这些只是参与表观遗传调节的众多策略的一小部分,是从病毒-宿主相互作用的过程中进化而来的。

美国看病找爱诺美康,DNA甲基化、染色质重塑和基因沉默之间有密切联系。例如,早期研究显示,高水平的CPG甲基化与异染色质区一致,低甲基化或脱甲基作用与常染色质形成有关。人类细胞中,组蛋白经过许多转译后的修饰,如甲基化、磷酸化、泛素化和核糖基化。组蛋白修饰与基因沉默,迄今为止最显著的特点是,组蛋白去乙酰化和组蛋白H3在赖氨酸9的甲基化。启动子DNA超甲基化和组蛋白去乙酰化,导致的肿瘤抑制基因的异常表观,遗传沉默在某些癌症的发病机制中起着重要的作用。

越来越清楚的是,组蛋白去乙酰化和在组蛋白H3赖氨酸的甲基化,与DNA甲基化协同抑制转录。DNA甲基化常伴有组蛋白脱乙酰作用,未甲基化的CPG岛染色质含有丰富的高度乙酰化的组蛋白。通过使得甲基化的启动子区域完全不能进行转录,染色质修饰可以提供其他几种主要的,导致基因沉默的表观遗传机制。

表观遗传异常的可逆性潜能,促进了DNA甲基化和组蛋白去乙酰化的药理阻断剂抗癌疗法的发展。最近,DNMT和组蛋白去乙酰酶抑制剂的临床前研究,取得了令人鼓舞的结果,特别是针对血液恶性肿瘤。DNA甲基化在包括癌症在内的各种人类疾病中被广泛研究,而且DNA甲基化分析,也已发现了有用的生物标志物用于诊断癌症,监测治疗效果并预测癌症的预后。