研究在根治性切除标本中的应用

发布日期:2017-07-23

泌尿系上皮癌中的蛋白酶:有研究显示,MMP-2和MMP-9 mRNA在侵袭性UC比非肌肉浸润性UC白勺表达水 平高,并且与生存率的降低呈正相关[186],而其在尿中的浓度与肿瘤高分级和分期、组织多肽特异性抗原(TPS)及核基质蛋白-22(NMP-22)等有关[25'|87]。MMP-1的水平与疾病进展和生存率下降呈正相关[25’26'31,187。丁11\-1和0>-2 (MMP-9和MMP-2抑制剂)等的表达减少与肿瘤高分级和 分期相关[25,紙187,189-192]。在侵袭性11中,组织型和尿激酶型纤溶酶原激活剂(tPA和uPA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂 受体(uPAR)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)高表达与不良预后相关[193'194]。

透明质酸/透明质酸酶/透明质酸合成酶:透明质酸(HA)是一种不含硫的糖胺聚糖,它是ECM的重要构成成分[195]。在肿瘤组织中,肿瘤相关基质细胞和肿瘤细胞共同导致HA水平的升髙。肿瘤细胞源性透明质酸酶(HAase)尤其是透明质酸酶l(HYALl)可导致HA的降低tl9M97]。在肿瘤异种移植模型中,HA是特异性地定位于肿瘤相关基质,而HYAL1则由肿瘤细胞表达[3°]。

肿瘤细胞分泌透明质酸酶已证实可诱导血管生成,这种作用是通过将HA片段转变成血管生成性透明质酸片段来完成。在2级和3级膀胱癌患者尿液中发现存在血管透明质酸片段,说明UC中HA系统处于活化状态[198]。尿液中HA和透明质酸酶水平与组织水平相关,并在UC患者的尿液中升高,它们联合起来可作为准确的诊断标

HA的合成发生在细胞膜上,由跨膜HA合成 酶(HAS1、HAS2或HAS3)催化。HAS1在肿瘤组织中 的表达可作为UC复发和治疗失败的预测指标。

HA与受体(如CD44)相互作用可调节细胞黏附、迁移和增殖。肿瘤细胞产生的细胞外HA结合CD44并诱导形成脂质相关的信号复合体,这种复合体包含磷酸化ERBB2(P-ERBB2)、PI3激酶和CD44,其中前两个已被证实在UC 的进展中伴有重要角色。关于CD44,它是一种参与细胞-细 胞和细胞外基质相互作用的跨膜糖蛋白,并在肿瘤转移中发挥重要作用:195]。在UC中,标准CD44和CD44v6变种的 逐渐丢失与高的病理分期呈正相关,但其在侵袭性UC中作为独立预后指标的价值仍不明晰2(M〇91。

CD24:是糖基化磷脂酰基肌醇连接的表面蛋白,并且在分析RaIA/B缺失的膀胱癌细胞系表达谱时发现它是Ral通 路的下游靶点U5MU)]。CD24在膀胱癌中与其他肿瘤一样均高表达。CD24在肿瘤细胞株中的功能缺失与细胞增殖能力的降低、非锚定依赖性增长降低、肌动蛋白细胞骨架的变 化、凋亡的诱导变化相关^111。对膀胱癌组织芯片的免疫组化结果分析显示,CD24的表达与患者无瘤生存期的减少显 著性相关[21°]。Choi等[2n:使用抗CD24单克隆抗体并应用 免疫组化方法分析了56例pTa、29例pTl、19例pT2,31例pT3 UC患者标本CD24的表达。在正常尿路上皮,CD24定 位于管腔细胞层的细胞质,且染色强度非常低。CD24在非 侵袭性UC中表达上调,并且高水平的表达与肿瘤分级相关。CD24的表达随着基质/肌肉浸润、分级和分期的增加而上调。

UC中的内皮素轴,内皮素(ETs)是3个含有21氨基酸肽段的家族,即ET-1、ET-2和ET-3 ,它们通过激活Gotq及Ga,亚型的两种G 蛋白偶联受体(GPCRs),即ETA受体(ETAR)和ETB受体 (ETBR)来介导其作用。内皮素轴在多种肿瘤和基质细胞 的相互作用中具有相似作用,导致自分泌/旁分泌环路的激活,使细胞增殖异常、逃避细胞凋亡、形成新生血管、免疫状 态改变、侵袭和转移。

ET轴在UC中的重要性因Rh〇GDI2调节ET-1显现出 来。UC细胞株中RhoGDE的表达缺失与ET-1的表达上调相关[1281。两个泌尿研究机构在根治性膀胱切除标本中应用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)、免疫组化方法、启动子 甲基化方法进行了有关ET-1、ETAR、ETBR表达情况的独立 性研究:212'213]。发现ET轴在大多数膀胱癌样本中表现出阳性信号,而正常尿路上皮呈阴性结果。与ET-1和ETAR相 反,ETBR表达常与良好预后相关[212]。ETBR在UC中表现 为甲基化,而正常尿路上皮则不同。甲基化的频率与肿瘤 的分级和分期呈正相关,而与肿瘤的侵袭性和疾病的不良 预后呈负相关[213]。