大部分自发肿瘤模型的转移发生率

发布日期:2017-07-21

将人类肿瘤细胞直接注人裸鼠的膀胱内,在对正常膀胱上皮细胞层无任何处理的条件下进行植入。肿瘤负荷可以通过非侵入性成像技术得到量化(增强MRI、18 F-FDG- PET、各种CT),或将荧光素酶或绿色荧光蛋白(GFP)转染 给肿瘤细胞,然后测童荧光素酶活性或GFP荧光而进行活 体成像,或通过监测尿中的GFP荧光量来估算肿瘤负 担。这种模型已被更广泛地用于研究通过膀胱内注射病毒基因的新型疗法。

连续原位接种已用来分离具有侵袭和转移潜能的人类253J TCC细胞系变种[258]。253J B-V和253J肺-IV是其中 的两个变种,它们可在膀胱中侵袭性生长或转移至肺,在上 述方法下被分别分离出来。这种原位接种手段可比异位(皮下)手段更好地重演人类原发肿瘤的侵袭性行为,从而 将细胞系从这些原发瘤中分离出来。例如,原位接种RT4 膀胱癌细胞系可保留它们的非肌肉浸润性特征,而在小鼠接种FJ则导致浸润性表型。虽然这些行为可反映这 些原始的原发瘤特征,细胞株即来源于这些原发瘤,而皮下接种这两种细胞均不表现它们之间的任何差別。

自发性转移分析,自发转移发生于尿路上皮的“原位”种植的肿瘤细胞中[258],或发生在致癌物诱发的UC中,或发生在尿路上皮特 异性(UPKII驱动)的带有癌基因的SV40大T抗原过度表 达模型中。原位注射移植肿瘤模型可以重演人类肿

瘤的生物学行为,包括肿瘤组织学行为、血管形成、基因表达和转移生物学行为[261]。然而,使用这种方法前也应考虑到植人过程中靶组织的机械性破坏,可导致肿瘤细胞进人血液循环,播种到距实验部位较远的地方。移植瘤也可能 通过扩散性的因子来抑制继发性肿瘤的生长[262],从而抑制继发性病变的形成,继而掩盖对早期转移阶段的分析。此外,种植过程还依赖于培养细胞的一系列体外 和体内通道,有了这些通道,转移性变种细胞才能在人工的 或异质的环境中选择出来[261]。

不幸的是,除了分析的简便和有效外,大部分自发肿瘤模型(致癌物质诱发或遗传工程模型如UPK D-SV40-T)潜 伏期较长,且转移发生率不高[261]。

实验性转移分析,实验性转移包括将肿瘤细胞直接注射到静脉循环,不 需要使细胞自发地脱离原发肿瘤而进人血液循环。此方法可研究转移级联终端阶段,使得较短时间内即出现继发灶的细胞克隆增生[2SM64]。T24T细胞株是T24细胞株[15°'157'266]的高度致瘤性和转移性变种,将其进行反复尾静 脉注射可产生转移性更强的细胞株FL(从肺中来)系列 FL1、FL2、FL3[267、类似的方法也用来使转染荧光素酶的UMUC3 细胞(UMUC3-Luc〇产生肺转移株 UMUC3-Lull-3 系 歹Ij (Theodwescu,未发表数据)。

将基因表达谱与临床数据经基因表达分析联系起来,发现Rh〇GDI2可作为转移抑制因子[266]。Rh〇GDI2下游的 两种候选基因也是经类似的方法鉴定出来的。这两个基因,即内皮素-1(ET-1)[|28]和神经介素U(NMU)[268],可能称 为治疗转移性膀胱癌的绝佳靶点。膀胱骨转移的T24/TSU- Prl细胞株及两个亚株,即TSU-Prl-Bl和TSU-Prl-B2,它们 都是连续地经心腔注射循环而形成的骨转移株[269]。这种模型使得在不同继发灶转移的分子机制得以渐渐显露,并 使第一个模型在UC患者中观察到成骨-溶骨性骨 表型。

转移性UC的主要问题是其不良的预后和生存。本章介绍了促进侵袭和转移过程蛋A质分子的认识,这些成果为治疗提供了合理的靶标。对原发瘤、尿液或血清,以及UC 细胞株的遗传学和表观遗传学的不断研究,将进一步识别 有利于预测肿瘤的分级、分期和生存的生物标记。这些生 物标记可用于与传统的临床和病理指标一起组成分类图,以进一步提高风险分层及识别高危患者的水平,并确定适 当的治疗方案——无论是膀胱内治疗、膀胱切除术后的选 择性辅助化疗,还是新辅助化疗。此外,新概念已应用到膀胱癌的遗传和转录数据中,使得个体化预测治疗和药物反 应成为现实[273]。这将是革命性的变化,即膀胱癌和其他肿 瘤患者都会得到个体化医疗服务和药物治疗。