癌蛋白和细胞应激是癌症恶化的推动力

发布日期:2017-10-02

与外部刺激相同,一些内部应激对EBV基因的表达起着调控作用。细胞蛋白错误折叠和内质网稳态失衡,导致的内质网应激经常出现在缺氧、炎症和实体肿瘤的细胞中。内质网应激诱导B淋巴细胞中的EBV再活化,同时,上调NPC细胞中病毒原癌蛋白LMP1的表达。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康,内质网应激激活的转录因子XBP-1,对EBV基因的表达起着重要作用。

另一方面,炎性环境下产生的一些细胞因子,也会增强HL细胞中的LMP1的表达,EBV蛋白也会诱导细胞应激,例如EBV核蛋白EBNA1诱导氧化应激,从而导致基因组稳定性降低。LMn蛋白的表达可诱导B淋巴细胞的内质网应激,而内质网应激又能维持LMP1的表达。在内质网应激状态下,细胞启动保护通路使细胞恢复稳态,或通过细胞毒通路诱导细胞自杀。有趣的是,在HL组织中,LMP1诱导的内质网应激倾向于启动细胞保护通路,并且减轻细胞毒通路从而促进了肿瘤细胞的存活。而且,我们最近的研究表明,EBV LMP1蛋白是诱导RS细胞多核化的候选分子之一。


安德森癌症中心转诊机构爱诺美康,尽管LMP1诱导细胞形态改变的机制,还没有得到完全证实,我们的研究表明,LMP1能够增加细胞周期素A定位于细胞质。而细胞质中的细胞周期素A能够促进HL细胞的多核化。不同于RS细胞中细胞周期素A的胞质定位,HL细胞能够持续表达定位于细胞核的细胞周期素。EBV阳性的HL细胞在细胞质中,持续表达大量的EBV LMP1蛋白。病毒癌蛋白LMP1的积累会诱导内质网应激的产生。

在内质网应激状态下,HL组织中的RS细胞,只表达较强的促细胞生存的应激蛋白XBP1和GRP78,不表达促凋亡蛋白CHOP和ASK185。尽管EBV感染与HL组织呈现的组织病理学特性有关,但是EBV阴性感染的HL肿瘤组织,也会表现相似的组织病理学特征,这表明HL肿瘤组织中还存在其他没有鉴定的病原或相似的机制。

因此,细胞应激可能以多种方式与EBV相关的癌症联系在一起。最初,细胞应激异常调节了EBV的潜伏机制,促使EBV再激活和癌基因的表达。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康,随后,病毒癌蛋白又诱导细胞应激,使其适应肿瘤发生的环境,尤其是适应于基因组不稳定和细胞生存。而且,病毒癌蛋白和细胞应激的相互作用是癌症恶化的推动力。

抑制细胞应激的关键通路就可能既抑制EBV癌基因的表达又抑制了其发挥作用。例如XBP1不仅是LMP表达诱导因子,而且还能够促进内质网应激状态下的细胞存活,所以XBP1被认为是一个治疗EBV相关癌症的有吸引力的治疗靶点。HBV和肝细胞癌发生:应激依赖和应激非依赖性的细胞增殖、DNA损伤和基因组不稳定性。