基因不稳定是细胞癌变的先决条件

发布日期:2017-10-05

N型被认为是肝脏的癌前病变的标志物。pre-S突变蛋白聚集在内质网,导致内质网应激反应。为了处理HBV诱导的内质网应激,肝细胞大量表达内质网伴侣蛋白GRP78和GRP94、C0X-2和VEGF-A而维持细胞存活。内质网应激的激活,进一步促进了内质网钙离子的外流,导致氧化应激中间体增加,随后造成DNA氧化损伤。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康,根据pre-Sl突变蛋白和pre-S2突变蛋白的生物特性,我们认为I型GGHs产生的内质网应激较剧烈,导致细胞死亡或生长阻滞。然而II型GGHs产生的内质网应激更温和、持久,细胞能够耐受应激状态,促进细胞生长。在大多数癌症发展过程中,基因不稳定是细胞癌变的先决条件。在体外细胞系、肝细胞癌的病人的II性GGHs和pre-S2突变转基因老鼠中,pre-S2突变蛋白LHB能够诱导强烈的DNA氧化损伤,这表明pre-S2突变蛋白LHB是有基因毒性的。


安德森癌症中心转诊机构爱诺美康,研究表明,内质网应激能够诱导产生细胞质定位的细胞周期素A,细胞周期素A促进中心体复制异常,最终导致肝细胞呈现异倍体化。持续的应激诱导的染色体异常,和DNA损伤能够解释HBV相关的肝细胞癌,呈现的复杂的染色体异常现象。pre-S2突变蛋白LHB的致癌潜能,不仅导致持续的内质网应激,而且也在于pre-S2突变蛋白LHB的反式激活功能。

另外,pre-S2突变蛋白LHB,能够直接结合c-Jun活性域结合蛋白1(JAB1),促使其核转位,随后作用于P27KipI,导致其发生蛋白酶体依赖的降解。这个过程能够激活细胞周期依赖的蛋白激酶(Cdk2),随后导致视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化,最终有利于细胞周期素A的表达和细胞周期进程。

此外,pre-S2突变蛋白LHB还能诱导并激活mTOR信号,从而反馈抑制疾病发展过程中的HBV表面蛋白的表达。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康,对于HBV慢性感染患者,控制HBV癌蛋白的遗传毒性,将是化学药物预防肝癌的有用方法。