肾细胞癌的分子机制

发布日期:2017-08-07

   明确家族肾癌综合征对丁阐明复杂的异常通路是非常重要的,这些通路可以导致几种类型的遗传性和散发性RCC的形成。这就促进了针对这些肿瘤生长和进展的关键通路治疗药物的发展。

   (―)透明细胞RCC

   (1)VHL基因的胚系突变是VHL综合征的标志。

   (2)大多数散发透明细胞RCC患者在肿瘤组织中有VI-1L失活的证据,基因失活多是由于突变或者启动子超甲基化而形成的。激活的VHL蛋白功能缺失有几种后果,了解最多的是被称为缺氧诱导因子(H1F)的一组转录因子的积累。

   (3)细胞内HIF的增加导致一些促血管生长和生存因子的转录上调,如血管表皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子-a(TGF-a)、葡萄糖转运蛋白-1。这些因子的转录上调对透明细胞RCC发生和增殖似乎很重要。

   (4)这条通路的几个分子是新的治疗药物的靶点。

   (二)乳头状肾细胞癌1型

   (1)MET是细胞表面的受体,通常在与它的配体肝细胞生长因子(HGF)结合后被激活。HGF/Met轴介导多种生物学功能,包括细胞生长、增殖及运动。遗传性乳头状RCC(HPRC)患者可观察到Met原癌基因的活性突变(致使受体组成性活化)对双侧、多病灶、1型乳头状肾脏肿瘤起主要作用。

   (2)10%——15%散发的乳头状肾癌患者也证明有Met的酪氨酸激酶结构域激活的体细胞突变。散发的乳头状肾癌(一系列研究中约70%)患者更常见7号染色体(Met和HGF基因都位于该染色体)的复制,可能代表了HGF/Met通路激活的一种替代机制。

   (3)目前正在评估乳头状RCC患者中靶向MET的药物。

   (三)乳头状肾细胞癌2型

   (1)乳头状肾细胞癌2型包括有乳头状结构但不符合1型乳头状肿瘤特征的肿瘤。伴HLRCC的患者有发展为肾肿瘤的危险,这些肾肿瘤有时被描述为乳头状肾细胞癌2型。

   (2)HLRCC相关肿瘤的基本分子缺陷是Krebs循环苹果酸脱氢酶的失活,失活后导致其底物延胡索酸的积累。延胡索酸干扰HIF的降解,导致HIF的积累及其随后的靶基因(VEGF、PDGF、TGF-ot等)的转录激活。然而,对于这种肿瘤没有散发的对应肿瘤的描述,人们推测一些散发性2型肿瘤可能与受损的Krebs循环活性相关。

   (四)嫌色细胞RCC

   (1)嫌色细胞RCC根本的准确的生化异常正在研究中;然而,BHD患者经常表现为嫌色细胞肾脏肿瘤。

   (2)BHD(卵巢滤泡激素)基因似乎与mTOR和AMPK通路相互影响,这在嫌色细胞肿瘤中可能是重要的,在BHD中也可能见到其他组织学RCC亚型。

   (五)其他亚型

   1.RCC的其他组织学亚型包括:①髓质RCC,几乎完全与镰状细胞性状相关;②集合管RCC,与上尿路肿瘤有相似性。

   2.易位性RCC的命名根据在这些肿瘤中存在涉及小眼畸形转录因子/转录因子E(MITF/TFE)成员的特征易位。在其最常见的形式中,肿瘤显示涉及TFE3的易位。这些肿瘤在儿童和年轻人中更为常见,表现为侵袭性的临床行为及早期转移的倾向。